筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）の病理サブタイプによってTDP-43関連RNA異常の程度が異なることを発見－ALSの病理学的多様性を分子レベルから捉える新たな手がかり－

2026年11月11日

本研究成果のポイント

• 筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）患者の剖検脳35例を解析し、ALSの病理サブタイプにより、TDP-43（注1）に関連するRNA異常（クリプティック・スプライシング（注2））の程度が異なることを明らかにしました。
• TDP-43病理が広い脳領域に認められ、特徴的な神経突起病変を伴う病理サブタイプでは、2つの神経機能に関わる遺伝子で、RNA異常の増加を確認しました。
• 本研究は、ALSの病理学的な多様性に、TDP-43関連RNA異常の違いが伴うことを示すものであり、ALSの分子病態の多様性を理解する新たな手がかりとなります。

Ⅰ．研究の背景

　筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）は、運動をつかさどる神経細胞が徐々に障害され、全身の筋力低下や筋萎縮をきたす神経変性疾患です。ALS患者の大部分では、TDP-43という核タンパク質が神経細胞などの細胞質に異常に蓄積し、リン酸化TDP-43（注3）の凝集体を形成することが知られています。ALSにおけるTDP-43病理の現れ方は一様ではなく、新潟大学脳研究所におけるこれまでの剖検脳研究から、その脳内分布や形態的特徴に基づいて、ALSをType 1、Type 2a、Type 2bの3つの病理サブタイプに分類できることが明らかになっていました。Type 1ではTDP-43病理が比較的運動に関わる領域に限局するのに対し、Type 2では海馬など、より広い脳領域にもTDP-43病理が認められます。さらにType 2bではType 2aと比較して、側頭葉を中心に特徴的なリン酸化TDP-43陽性変性神経突起が豊富に認められます。

　一方、TDP-43は正常では細胞の核内に存在し、RNAの適切な処理に関わっています。TDP-43の核内機能が失われると、本来はRNAに取り込まれない配列が誤って取り込まれる「クリプティック・スプライシング」と呼ばれるRNA異常が生じることが知られており、その代表例として、神経細胞の機能に重要なUNC13AやSTMN2のRNA異常があります。しかし、ALSの病理学的な多様性と、TDP-43に関連するクリプティック・スプライシングとの関係は十分に明らかになっていませんでした。そこで本研究では、ALS患者の剖検脳を用いて、3つの病理サブタイプにおけるUNC13AおよびSTMN2のRNA異常を解析しました。

Ⅱ．研究の概要・成果

　本研究では、新潟大学脳研究所で病理学的に診断された孤発性ALS患者の剖検例の中から、各病理サブタイプの年齢分布が同程度となるように症例を選択し、35例（Type 1：12例、Type 2a：12例、Type 2b：11例）を解析しました。各病理サブタイプについて運動野のリン酸化TDP-43病理を確認したところ、Type 2bでは、神経細胞やグリア細胞内の封入体に加えて、特徴的なリン酸化TDP-43陽性変性神経突起が豊富に認められました（図1）。

　さらに、同じ運動野の凍結組織からRNAを抽出し、TDP-43に関連するクリプティック・スプライシングの代表例であるUNC13AとSTMN2のRNA異常をリアルタイム定量PCR（qRT-PCR）法で解析しました。その結果、両遺伝子のRNA異常は病理サブタイプによって異なり、Type 2bで特に高い値を示しました（図2）。一方、Type 1とType 2aの間には明らかな差は認められませんでした。また、UNC13AとSTMN2のRNA異常は互いに相関していました。一部の症例では、ドロプレット・デジタルPCR（ddPCR）法を用いて結果を検証し、同様の全体的な傾向を確認するとともに、qRT-PCRによる測定値との間に強い相関を認めました。これらの結果から、ALSの病理学的な多様性には、TDP-43関連RNA異常の違いが伴うことが示されました。

Ⅲ．今後の展開

　本研究は、ALSの病理学的な多様性を、TDP-43関連RNA異常とあわせて理解する新たな手がかりとなります。近年、クリプティック・スプライシングによって生じる異常RNAの一部から作られるタンパク質断片（クリプティック・ペプチド）が、脳脊髄液や血液から検出できることも報告されています。今後、複数のTDP-43関連RNAやタンパク質の変化を組み合わせて解析することで、将来的にはALSの病態の多様性を生前に捉えるバイオマーカーや、病態に基づく患者さんの層別化につながることが期待されます。

Ⅳ．研究成果の公表

　本研究成果は、2026年11月5日、科学誌「Acta Neuropathologica Communications」に掲載されました。

▸ プレスリリース

Ⅴ．謝辞

　本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）（難治性疾患実用化事業: 23ek0109641h0001、ムーンショット型研究開発事業：JP24zf0127012、SICORP：JP24jm0210097）、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業（24K10635、24K10506）、J-PEAKSプログラム（JPJS00420240016）、科学技術振興機構（JST）さきがけ「加齢による生体変容の基盤的な理解」（JPMJPR248A）、上原記念生命科学財団の支援を受けて行われました。

用語解説

• （注1）TDP-43：RNAに結合するタンパク質で、正常では主に細胞の核内に存在し、RNAの適切な処理などに関わっています。ALS患者さんの大部分では、TDP-43が本来存在する核から失われ、細胞質に異常に蓄積することが知られています。
• （注2）クリプティック・スプライシング：成熟RNAが作られる過程で、本来はRNAに含まれない配列が誤って取り込まれる現象です。TDP-43にはこのような異常を抑える働きがあり、その機能が失われると、さまざまな遺伝子にRNA異常が生じることが知られています。
• （注3）リン酸化TDP-43：TDP-43にリン酸基という小さな分子が付加された状態で、ALSにおいて、病理学的な診断やTDP-43病理の分布を調べる際の指標として用いられます。

研究分野

• 脳神経内科学分野
• 病理学分野
• 脳資源科学分野