神経難病ポリグルタミン病の新しい治療薬候補を発見
2020年05月27日
概要
新潟大学脳研究所脳神経内科学分野の 小野寺 理 教授 は、大阪大学大学院医学系研究科 永井 義隆 寄附講座教授（神経難病認知症探索治療学）の研究グループ、国立精神・神経医療研究センター（NCNP）神経研究所 和田 圭司 所長（現顧問）、同疾病研究第四部 皆川 栄子 研究員、ポピエルヘレナ 明子 研究員（現・東京医科大学）との共同研究で、L-アルギニンがポリグルタミン病※1の有力な治療薬候補化合物であることを見出しました。
ポリグルタミン病では、ポリグルタミン鎖の異常伸長により変異タンパク質の構造が不安定になって凝集しやすくなり、その結果、脳や脊髄内の神経細胞内に封入体として蓄積し、最終的に神経細胞死を引き起こします。これまでに、異常伸長ポリグルタミンタンパク質の凝集抑制作用を持つ化合物がいくつか同定されてきたものの、人体への安全性が低い、脳内に取り込まれにくい等の理由で、治療薬としての臨床応用が困難でした。
今回、研究グループは、化学シャペロン※2と呼ばれる一連の化合物の中から、アミノ酸の一種であるL-アルギニンがポリグルタミンタンパク質の立体構造を安定化させて凝集を抑制することを見出しました。さらに、2種類のマウスモデルを含む様々なポリグルタミン病モデル動物にL-アルギニンを経口投与したところ、モデル動物の運動症状や脳病理所見を改善させることを明らかにしました。L-アルギニンは本邦において医薬品として既に承認されており、先天性尿素サイクル異常症やミトコンドリア脳筋症の患者さんへの投与実績から人体への安全性、高い脳移行性が確認されています。したがって、L-アルギニンはポリグルタミン病に対する分子標的治療薬として、すみやかに臨床応用されることが期待されます。
本研究成果は、英国科学誌「Brain」（オンライン）に、5月22日（金）に公開されました。
- ※1 ポリグルタミン病
原因遺伝子内のグルタミンをコードするCAG配列の繰り返し回数の異常伸長（40回以上、健常人では35回以下）という共通の遺伝子変異を原因とする神経変性疾患の総称。様々なタイプの家族性脊髄小脳変性症（脊髄小脳失調症１、２、３、６、７、１７型、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症）やハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症の9疾患が含まれ、わが国では約１万人のポリグルタミン病の患者さんがいると推定されている。変異遺伝子から異常伸長したポリグルタミン鎖を持つ変異タンパク質が産生され、この異常伸長ポリグルタミンタンパク質が凝集体を形成して、脳神経細胞内に蓄積し、神経変性を引き起こすと考えられている。このような異常タンパク質の凝集と蓄積はポリグルタミン病以外の他の神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）にも認められることから、神経変性疾患全般に共通する発症機序であると考えられている。 - ※2 化学シャペロン
タンパク質の立体構造を安定化させる作用をもつ化合物の総称。
