2026年11月10日公開
担当：岩倉百合子 先生
所属：腫瘍病態学分野
私たちの脳には脳室という空間があり、その内部には脈絡叢（みゃくらくそう）という組織があります[図1]。脈絡叢は脳脊髄液を産生し、脳や脊髄を物理的な衝撃から保護するだけでなく、栄養やさまざまな生理活性物質を運び、細胞の生存や機能維持、脳内の免疫環境などにも関わっています[1]。
この脈絡叢に発生する腫瘍（脈絡叢腫瘍）には、良性の脈絡叢乳頭腫、非定型脈絡叢乳頭腫、悪性の脈絡叢癌（choroid plexus carcinoma：CPC）があります。CPCは発生頻度の低い希少がんですが、小児に多く発症し、浸潤性や再発のリスクが高いことが知られています[2,3]。希少がんであるため、研究に利用できる腫瘍組織や細胞も限られており、そのメカニズムには未解明な点が残されています。
図1：脈絡叢と脈絡叢癌
脳には複数の脳室があり、それぞれに脈絡叢が存在する。正常な脈絡叢上皮細胞は、血液から脳脊髄液を産生する。また、血液脳脊髄液関門を形成し、血液中の有害物質や不要な成分の脳内への侵入を防ぐ。さらに、成長因子やホルモンなどの液性因子を分泌し、脳の発達や機能の維持、免疫応答にも関与する。脳脊髄液は脳や脊髄の周囲を循環し、衝撃から守るとともに、細胞への栄養供給や老廃物の排出に働く。 脈絡叢上皮細胞ががん化した脈絡叢癌では、脳脊髄液の過剰な産生や、腫瘍組織が脳脊髄液の流れを塞ぐことがある。また、癌細胞の周囲の脳組織への浸潤や、脳脊髄液中への遊離（髄液播種）による転移も見られる。（BioRender.comにて作成）
がん抑制遺伝子TP53の異常がもたらすもの
がんの発生には、細胞増殖や生存の制御システム異常が関わっています。その一つが、がん抑制遺伝子TP53の変異です。TP53がコードするタンパク質p53は、DNA損傷などの異常を感知すると細胞周期を停止させてDNA修復を促します。損傷が大きい場合は細胞老化や細胞死を誘導し、異常細胞の増殖とがん化を防ぐことから、ゲノムの守護者とも呼ばれます [図2]。
TP53に変異が生じると、p53本来の機能が失われる場合があります。一部の変異型p53は正常とは異なる新たな機能を獲得し、がん細胞の増殖や生存、悪性化に関わる可能性が指摘されています[4]。小児CPCではTP53変異が比較的高頻度に認められ、腫瘍に生じた体細胞変異の頻度は研究によっては約36～60％と報告されています。また、遺伝性腫瘍症候群であるLi-Fraumeni症候群との関連も知られています。一方、CPCには染色体のコピー数変化やDNAメチル化など、様々な分子異常の関与が示唆されます[2,3]。そのためCPCの発生や進展を理解するには、TP53変異だけでなく、他の遺伝子・エピゲノムの変化も含めた多角的な解析が必要です[5]。
図2 正常なp53と変異型p53の機能の違い
正常なp53は、DNA損傷などに応答して活性化し、細胞周期の停止やDNA修復に関わる遺伝子の発現を調節する。損傷が修復できない場合は、細胞老化やアポトーシスを誘導し、異常な遺伝情報を持つ細胞の増殖を防ぐ。一方、変異型p53では細胞周期や細胞死の制御が乱れ、DNA損傷を持つ細胞が生存・増殖する可能性がある。さらに、一部の変異型p53は、正常なp53にはない新たな機能（Gain-of-function：GOF）を獲得し、がん細胞の増殖や生存を促進する場合がある。（BioRender.comにて作成）
変異型p53は細胞の性質も変えるのか
脳の様々な細胞の発達や機能にも、多くの栄養因子が関与します。例えばBDNF（脳由来神経栄養因子）やEGF（上皮成長因子）は、それぞれの受容体であるTrkBやEGFRを介して脳細胞の生存や分化、機能的発達に関与します。他のがん種を対象とした研究では、変異型p53がこうした栄養因子シグナル伝達に影響することが報告されています。例えば、変異型p53 (R273H)は、miR-27aの発現を抑制することで、EGFRを介した増殖シグナルを持続させることが示されています[6]。また、変異型p53がBDNF/TrkBシグナルを増強し、細胞の生存や遊走、接着を促進する可能性も報告されています[7]。
これらの知見は、変異型p53が細胞内での増殖制御だけでなく、栄養因子などによる細胞外からのシグナル応答にも影響することを示しています。ただし、こうした仕組みがCPCでも働くかは明らかになっておらず、今後の研究課題です。
変異型p53を標的とする研究
変異型p53を標的とする研究は、大きく三つの方向から進められています[図3]。
①変異型p53の構造や機能を回復させる
PRIMA-1やAPR-246（eprenetapopt）は、変異型p53の構造や機能を正常型に近づける薬剤として研究されています。また、ZMC1は主に亜鉛の供給を介して主にR175H変異型p53の構造・機能回復を促します[9, 10]。一方、APR246は細胞内の酸化還元バランスにも作用するため、p53以外への作用も考慮する必要があります[11]。
②変異型p53タンパク質を分解させる
変異型p53は、HSP90などの分子シャペロン（タンパク質の立体構造を正しく保つ助けとなる分子）によって安定化され、細胞内に蓄積する場合があります。HSP90の働きを阻害すると、変異型p53の安定性が低下し、分解が促進される可能性があります。また、HDAC阻害薬SAHA（vorinostat）も、HDAC6-HSP90経路を介して変異型p53の分解を促すことが報告されています[12]。
③変異型p53が引き起こす異常機能や相互作用を抑制する
変異型p53は、p53ファミリーの一つであるp73と結合し、その腫瘍抑制機能を妨げることがあります。RETRAはこの相互作用に影響を与え、p73の機能を回復させる可能性が報告されています[13]。また、NSC59984はROS-ERK2-MDM2経路を介して変異型p53の分解を促すことが示されています[14]。
このように、変異型p53そのものの構造や量を制御するだけでなく、関連する分子やシグナル伝達経路を標的とする研究も進んでいます。近年では、APR246やY220C変異を標的とするPC14586（rezatapopt）の臨床試験も報告されており、変異型p53を標的とする研究が進展しています [8, 15]。ただし、これらはCPC以外のがんを対象としたものであり、その単独での効果や、他の抗腫瘍薬との併用によるCPCに対する有効性は今後の検証が待たれます。
図3 変異型p53を標的とする研究戦略の例
変異型p53を標的とした研究では、その異常な機能や性質に着目したさまざまなアプローチが検討されている。（BioRender.comにて作成）
CPCの病態解明に向けた基礎研究と今後の展望
変異型p53を標的とする治療研究には、いくつかの課題があります。TP53変異には多くの種類があり、変異の位置や置換されるアミノ酸によってp53の構造や機能への影響が異なるため、薬剤の作用や有効性を変異ごとに検証する必要があります。また、培養細胞で認められた薬剤効果が、実際の腫瘍でも得られるとは限りません。腫瘍内部の環境や周囲の組織との相互作用、安全性も含めた評価が必要です。
CPCのような希少がんでは、患者数が限られるため、研究に利用できる検体や臨床データの収集にも制約があります。そのため、腫瘍細胞の増殖・生存・細胞死の仕組みや、遺伝子変異が細胞の性質に及ぼす影響を明らかにするための基礎研究が重要です。CPCの病態解明に向けては、腫瘍細胞の特徴を再現できる実験モデルを整備し、多角的に解析することが求められます。実際に、CPC細胞株を用いた解析では、CPCの遺伝子特性や新たな治療標的となる可能性のあるシグナル経路が探索されています[5]。CPCの発生や進展に関わる分子機構、TP53変異の役割、腫瘍の多様性、周囲の組織環境との相互作用が明らかになれば、病態への理解はさらに深まります[2]。こうした基礎研究が直ちに新しい治療法につながるとは限りません。しかし、そこから得られた知見は将来の診断や治療の進歩を支える重要な基盤となることが期待されます。
参考文献
- Lun et al., Nat Rev Neurosci. 2015
- Thomas & Hasselblatt, Neurooncol Adv. 2024
- Osorio et al., Adv Cancer Res. 2025
- Muller & Vousden, Cancer Cell. 2014
- Hesham et al., J Neurooncol. 2024
- Wang et al., Cell Death Dis. 2013
- Kang et al., Oncogenesis. 2020
- Wang et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
- Bykov et al., Nat Med. 2002
- Yu et al., Oncotarget. 2014
- Peng et al., Cell Death Dis. 2013
- Li et al., Cell Death Differ. 2011
- Kravchenko et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008
- Zhang et al., Mol Cancer Res. 2022
- Dumbrava et al., N Engl J Med. 2026
