研究: 老化・進化
問題設定
私たちは、メダカやゼブラフィッシュを用いてパーキンソン病の仕組みを調べてきました。さらに、遺伝子改変や薬物処理によるモデルだけでなく、加齢そのものに伴って脳に病変が生じる過程を捉えたいと考えました。そこで注目したのが、アフリカの季節的な水たまりに暮らす短命の魚、アフリカメダカです。飼育下でも短い期間で老いるこの魚の脳では、何が起こるのか。その問いから、ヒトの加齢関連疾患に迫っています。
私たちの発見
アフリカメダカを解析したところ、加齢に伴ってドパミン神経の変性とαシヌクレインの蓄積が生じることを見いだしました。ヒトのパーキンソン病に似たこれらの変化を、2019年にCell Reportsに報告しました。さらに、魚とヒトの脳のαシヌクレインの翻訳後修飾を詳しく調べ、T64リン酸化を同定しました。オリゴマーの構造変化と毒性との関係を、PNAS 2023で報告しました。
代表論文: Matsui et al., Cell Rep., 2019. doi:10.1016/j.celrep.2019.01.015
Matsui et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2023. doi:10.1073/pnas.2214652120 / プレスリリース（PDF）
研究モデル・方法 / ヒトとの接続
現在はアフリカメダカが呈する老化と加齢関連疾患の病理解析とオミクス解析を通して、ヒトを含む生き物の老化と加齢関連疾患の仕組みを調べています。国内でいち早く安定飼育に成功しています。寿命の長短だけでなく、加齢に伴ってどの細胞が、どのように病気へ向かうのかを調べます。
ここから先を、一緒に考える。
老化
問い 老いることと病むことの境目はどこにあるのか。
これまでの発見 アフリカメダカは加齢のみでドーパミン神経変性とαシヌクレイン蓄積を呈します（Cell Reports, 2019; PNAS, 2023）。加齢関連疾患のベースには老化があり、そこに何かそれ以上の悪循環が起きると疾患になる、というのが研究室の立場です。
次に問いたいこと
- 老化を止めずに、病気だけを止めることはできるのか。そもそもなぜ老化するのか。
使えるアプローチ 異なる年齢のアフリカメダカを調べ、加齢に伴う変化を病理、オミクス、画像、行動から捉えます。必要な場合はゼブラフィッシュや培養細胞で機構を詰め、必要な手続きを経て、ヒト試料で細胞・動物の知見を検証します。
関心のある人へ 老化生物学、比較病理、オミクス解析に関心がある人。魚の飼育経験は必須ではありません。
進化
問い 脳疾患や発達障害あるいは老化の進化的な起源は何か。
進化から見ると パーキンソン病に関わるαシヌクレインは魚類から登場する分子である。アルツハイマー病に関わるアミロイド前駆タンパク質と相同なタンパク質は、魚や昆虫にも存在する。アフリカメダカは老化の過程でパーキンソン病に酷似した病態を呈する（Cell Reports, 2019）。
次に問いたいこと
- 病気にも関わる分子は、なぜ何億年も受け継がれてきたのか。私たちの脳がもつ多様性と、病気や障がいにつながる脆さは、進化の中でどのように生まれたのか。
- 野生の生き物も脳の病気になる。その仕組みが残ってきたことは、分子の本来の働きや進化的な背景とどう関係するのか。
使えるアプローチ 細胞・魚・マウスを中心としたさまざまな研究対象と、最新の脳病態科学と進化学的手法、脳研究所のブレインバンクを融合します。
関心のある人へ 進化学、比較生物学、疾患の起源に関心がある人。
- Matsui, H.*, Kenmochi, N., Namikawa, K. Age- and α-Synuclein-Dependent Degeneration of Dopamine and Noradrenaline Neurons in the Annual Killifish Nothobranchius furzeri. Cell Rep. 2019. doi:10.1016/j.celrep.2019.01.015
テーマは、研究室の基盤と本人の関心・強みを出発点に、議論しながら具体化します。最初の計画をなぞるだけでなく、得られた結果から問いを育て、自分の研究へ発展させることを重視します。