2. 異所性のミトコンドリアDNAが惹起する神経変性. Neurodegeneration induced by ectopic mitochondrial DNA. | Department of Neuroscience of Disease, Brain Research Institute, Niigata University

パーキンソン病を模すような処置をした培養細胞やゼブラフィッシュではミトコンドリアのDNAがミトコンドリア外に漏出します。
In cultured cells and zebrafish treated to mimic Parkinson's disease, mitochondrial DNA leaks out of the mitochondria.

これまで私達はパーキンソン病に関する病態解析や新規モデルを多数報告してきました（Nyuzuki et al., IBRO Rep, 2020; Matsui et al., PLOS ONE, 2017, Uemura et al., PLOS Genet 2015; Matsuiet al., FEBS Lett, 2013; Matsuiet al., Hum Mol Genet, 2013; Flinn et al., Ann Neurol, 2013; Matsuiet al., J Neurochem, 2010a; Matsuiet al., J Neurochem, 2010b; Matsui et al., Neurosci Res, 2010; Matsui et al., Neurosci Res, 2009等）。ここでは最新のものについて記載します。

We have reported many pathological analyses and novel models for Parkinson's disease（Nyuzukiet al., IBRO Rep, 2020; Matsuiet al., PLOS ONE, 2017, Uemura et al., PLOS Genet2015; Matsuiet al., FEBS Lett, 2013; Matsuiet al., Hum Mol Genet, 2013; Flinn et al., Ann Neurol, 2013; Matsuiet al., J Neurochem, 2010a; Matsui et al., J Neurochem, 2010b; Matsuiet al., Neurosci Res, 2010; Matsuiet al., Neurosci Res, 2009, etc.）. The latest version is described here.

パーキンソン病は運動障害やそれ以外の多彩な症状を呈する神経難病の1つであり、未だにその病態には不明な点が多く残されています。パーキンソン病の病態にミトコンドリア機能障害やリソソーム機能障害が関わっていることは以前より示唆されてきましたが、その詳細なメカニズムはわかっていませんでした。

Parkinson's disease is one of the most common neurological intractable diseases with a wide variety of symptoms, including movement disorders, and many aspects of its pathogenesis remain unknown. It has been suggested that mitochondrial dysfunction and lysosomal dysfunction are involved in the pathogenesis of Parkinson's disease, but the detailed mechanisms have not yet been elucidated.

本研究では、リソソーム中のDNase IIなどによる分解から逃れたミトコンドリア由来の細胞質DNAが、パーキンソン病を模す培養細胞およびゼブラフィッシュにおいて細胞毒性および神経変性を誘導することを報告しました。培養細胞ではパーキンソン病に関連する遺伝子産物であるPINK1、GBA、またはATP13A2の減少は、ミトコンドリア由来の細胞質DNAの増加を引き起こし、I型インターフェロン応答と細胞死を誘導しました。これらの表現型は、DNAを分解するリソソーム内のDNA分解酵素であるDNase IIの過剰発現、またはミトコンドリアDNAのセンサーとして機能するIFI16の減少によって改善しました。パーキンソン病モデルとして用いられるゼブラフィッシュの1つであるgba変異体においても、ヒトDNase IIを過剰発現させることにより、その運動障害とドーパミン作動性神経の変性が改善されました。IFI16およびミトコンドリア由来の細胞質DNAは、パーキンソン病患者の剖検脳の病変部位において蓄積を認めました。

In this study, we report that mitochondria-derived cytoplasmic DNA that escapes degradation by DNase II and other agents in lysosomes induces cytotoxicity and neurodegeneration in cultured cells and zebrafish that mimic Parkinson's disease. In cultured cells, a decrease in the Parkinson's disease-associated proteins PINK1, GBA, or ATP13A2 caused an increase in mitochondria-derived cytoplasmic DNA, inducing a type I interferon response and cell death. These phenotypes were ameliorated by overexpression of DNase II, a DNA-degrading enzyme in lysosomes that degrades DNA, or by a decrease in IFI16, which functions as a sensor of mitochondrial DNA. Overexpression of human DNase II in the gba mutant, a zebrafish model of Parkinson's disease, also ameliorated its motor deficits and dopaminergic degeneration. Accumulation of IFI16 and mitochondria-derived cytoplasmic DNA was observed in lesion sites in autopsied brains of patients with Parkinson's disease.

以上の結果は、ミトコンドリアDNAの細胞質への漏出がパーキンソン病の神経変性の重要な原因となる可能性を示唆しています。細胞質に漏出したミトコンドリアDNAの分解、あるいはそのミトコンドリアDNAセンサーの阻害が、パーキンソン病の治療につながる可能性があります。またパーキンソン病以外の疾患でも同様のメカニズムが存在する可能性があり、引き続き検証を進めます（Matsui et al., Nat Commun, 2021、プレスリリース: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/research/result/210521.research_findings.pdf）。

These results suggest that leakage of mitochondrial DNA into the cytoplasm may be an important cause of neurodegeneration in Parkinson's disease. Degradation of mitochondrial DNA leaking into the cytoplasm, or inhibition of its mitochondrial DNA sensor, may lead to the treatment of Parkinson's disease. There is also a possibility that similar mechanisms exist in diseases other than Parkinson's disease, and we will continue to verify this (Matsui et al., Nat Commun, 2021, press: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/research/result/210521.research_findings.pdf).

私たちが考えるパーキンソン病の病態仮説です。実際にはミトコンドリア機能障害もリソソーム機能障害もどちらも起きていて、異所性ミトコンドリアDNAが処理できなくなる状況が蓄積すると炎症反応や細胞死につながるのではないかと考えています。
This is our hypothesis of the pathogenesis of Parkinson's disease. In fact, we believe that both mitochondrial and lysosomal dysfunction occur, and that the accumulation of conditions that ectopic mitochondrial DNA cannot process may lead to inflammatory reactions and cell death.