核由来廃棄物の排出不全が惹起する神経変性
アルツハイマー病は記憶障害や認知機能低下を呈する代表的な神経変性疾患の1つであり、アミロイドβの蓄積がその病理学的特徴としてよく知られています。しかし、アルツハイマー病の病態には未だに不明な点が多く残されています。アミロイドβの前駆体であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）は、アルツハイマー病研究において長く注目されてきましたが、APPそのものが神経細胞の中でどのような生理機能を担っているのかについては十分にわかっていませんでした。2026年にPNASに発表した研究では、培養細胞、ヒトiPS細胞由来神経細胞、マウス脳、さらにアルツハイマー病患者剖検脳を用いて、APPが核障害時に生じる核由来の廃棄物をリソソームエキソサイトーシスという仕組みにより細胞外へ排出し、細胞の恒常性を保つことを報告しました。培養細胞では、APPの減少により核由来廃棄物が細胞内に蓄積し、炎症反応や細胞死が増加しました。一方、野生型APPを発現させるとこれらの異常は改善しました。さらに、家族性アルツハイマー病に関連する変異型APPでは、この核由来廃棄物を排出する機能が十分に働かないことがわかりました。
マウス脳においても、DNA傷害を負荷した際にAPPを減少させるとDNA損傷、細胞死、核形態異常が悪化し、野生型APPを発現させるとこれらの障害が軽減されました。一方、変異型APPではこの保護効果は認められませんでした。これらの結果は、APPが単にアミロイドβを生み出す分子であるだけでなく、核ストレスから神経細胞を守る防御分子として働く可能性を示しています。
アルツハイマー病患者の剖検脳では、神経細胞における核形態の異常、細胞質への核由来廃棄物の蓄積、DNA損傷の増加、そして神経細胞あたりのAPP量の低下を認めました。非常によく管理された疾患脳を研究に利用できる点は私達のラボの特徴の1つであり、細胞・動物モデルで見出したメカニズムがヒト疾患脳でも関わる可能性を検証できました。
以上の結果は、核由来廃棄物の排出不全がアルツハイマー病を含む神経変性疾患の病態に関与する可能性を示唆しています。細胞内に蓄積した核由来廃棄物を適切に排出する仕組み、あるいはその破綻に伴う炎症や細胞死を制御することが、アルツハイマー病を含む神経変性疾患の理解と治療法開発につながる可能性があります（Dougnon et al., PNAS, 2026、https://www.bri.niigata-u.ac.jp/research/result/002448.html）。
DNAの漏出が惹起する神経変性
パーキンソン病は運動障害やそれ以外の多彩な症状を呈する神経難病の1つであり、未だにその病態には不明な点が多く残されています。パーキンソン病の病態にミトコンドリア機能障害やリソソーム機能障害が関わっていることは以前より示唆されてきましたが、その詳細なメカニズムはわかっていませんでした。これまで私達はパーキンソン病に関する病態解析や新規モデルを多数報告してきました（論文欄を参照）。ここでは最新のものについて記載します。
2021年にNature Communicationsに発表した研究では、パーキンソン病のモデルである培養細胞やゼブラフィッシュにおいて、ミトコンドリア由来のDNAが細胞質に漏出し細胞毒性および神経変性を誘導することを報告しました。培養細胞ではパーキンソン病に関連する遺伝子産物であるPINK1、GBA、またはATP13A2の減少は、ミトコンドリア由来の細胞質DNAの増加を引き起こし、I型インターフェロン応答と細胞死を誘導しました。これらの表現型は、DNAを分解するリソソーム内のDNA分解酵素であるDNase
IIの過剰発現、またはミトコンドリアDNAのセンサーとして機能するIFI16の減少によって改善しました。パーキンソン病モデルとして用いられるゼブラフィッシュの1つであるgba変異体においても、ヒトDNase
IIを過剰発現させることにより、その運動障害とドーパミン作動性神経の変性が改善されました。ミトコンドリア由来のDNAが細胞質に漏出するイベント、そしてそのセンサーであるIFI16は、パーキンソン病患者の剖検脳の病変部位において蓄積を認めました。非常によく管理された疾患脳を研究に利用できる点は私たちのラボの特徴の1つです。
以上の結果は、ミトコンドリアDNAの細胞質への漏出がパーキンソン病の神経変性の重要な原因となる可能性を示唆しています。細胞質に漏出したミトコンドリアDNAの分解、あるいはそのミトコンドリアDNAセンサーの阻害が、パーキンソン病の治療につながる可能性があります（Matsui et al., Nat. Commun., 2021、プレスリリース: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/research/result/210521.research_findings.pdf）。
現在はパーキンソン病の病態をさらに深く解析するとともに、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多系統萎縮症などの神経難病に関してもその病態の謎を新しい視点から解明しようとしています。